UN PASSO AVANTI NELLA COMPRENSIONI DELLE BASI GENETICHE DEI DISTURBI DEL NEUROSVILUPPO E DELL’AUTISMO
Uno studio coordinato dall’Università di Torino, dalla Città della Salute di Torino e dall’AOU San Luigi Gonzaga di Orbassano pubblicato su Human Genetics mostra come l’integrazione tra genetica, valutazione clinica e interpretazione specialistica migliori la diagnosi e permetta di scoprire nuovi meccanismi alla base di autismo e disabilità intellettiva
Il sequenziamento del DNA è oggi uno degli strumenti più potenti per individuare le cause genetiche dei disturbi del neurosviluppo. Ma leggere il genoma, da solo, non basta. Per arrivare a una diagnosi servono anche l’esperienza dei clinici, una revisione approfondita delle varianti genetiche e il confronto continuo tra genetisti, bioinformatici e specialisti.
È la principale conclusione del progetto NeuroWES, coordinato dall’Università di Torino e pubblicato sulla rivista Human Genetics, che raccoglie dieci anni di analisi genetiche condotte su 419 famiglie italiane con disturbi del neurosviluppo, tra cui autismo, disabilità intellettiva e ritardo dello sviluppo. Lo studio dimostra che l’approccio multidisciplinare non solo migliora la capacità diagnostica, ma consente anche di comprendere meglio i meccanismi genetici alla base di queste patologie e di ampliare le conoscenze su malattie rare ancora poco comprese.
“I disturbi del neurosviluppo interessano oltre il 3% dei bambini e hanno spesso un’origine genetica, ma individuarla è tutt’altro che semplice”, spiegano i coordinatori del progetto, Alfredo Brusco, Professore Ordinario presso il Dipartimento di Neuroscienze “Rita Levi Montalcini” dell’Università di Torino e biologo della Struttura complessa di Genetica Medica della Città della Salute e della Scienza di Torino, e Giovanni Battista Ferrero, Professore Ordinario presso il Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche dell’Università di Torino e responsabile della SSD Microcitemie e Malattie Rare Ematologiche dell’AOU San Luigi Gonzaga di Orbassano. “Il nostro lavoro mostra che la tecnologia, per quanto fondamentale, non sostituisce l’interpretazione clinica: è dall’integrazione tra competenze diverse che nasce la possibilità di arrivare a diagnosi più accurate e di fare avanzare la conoscenza scientifica”.
Un paziente su tre riceve una diagnosi genetica
L’analisi dell’esoma – la parte del DNA che contiene le informazioni necessarie per produrre le proteine – ha permesso di individuare una causa genetica nel 36,5% dei pazienti studiati. La percentuale sale al 53,8% nelle forme sindromiche, cioè quando ai disturbi del neurosviluppo si associano malformazioni o il coinvolgimento di altri organi, mentre scende all’8,1% nei casi di autismo isolato.
Questi numeri confermano l’efficacia del sequenziamento dell’esoma come strumento diagnostico, ma evidenziano anche quanto resti ancora da comprendere: nella maggior parte dei pazienti la causa genetica continua infatti a rimanere sconosciuta, segno che molti geni coinvolti e numerosi meccanismi biologici devono ancora essere identificati.
Oltre la diagnosi: capire davvero cosa fa una variante genetica
L’aspetto più innovativo dello studio riguarda però ciò che accade dopo il sequenziamento del DNA. Individuare una variante genetica non significa automaticamente sapere se sia la causa della malattia: molte alterazioni, infatti, hanno un significato incerto e richiedono ulteriori verifiche.
In diversi pazienti i ricercatori hanno scoperto che varianti inizialmente interpretate come semplici modifiche della proteina agivano invece in modo completamente diverso. Alteravano infatti lo splicing, il processo con cui la cellula “assembla” le istruzioni contenute nel gene prima di produrre la proteina. Grazie ad analisi sperimentali condotte in laboratorio è stato possibile dimostrare questo meccanismo e riclassificare quelle varianti come effettivamente responsabili della malattia. Un risultato che migliora l’accuratezza della diagnosi e aiuta a comprendere meglio i meccanismi biologici dei disturbi del neurosviluppo.
Lo studio ha inoltre chiarito un apparente paradosso riguardante il gene PPM1D. Alcune varianti considerate responsabili della malattia comparivano anche nei grandi database genetici della popolazione generale, facendo pensare che potessero essere innocue. I ricercatori hanno invece dimostrato che quelle alterazioni sono presenti solo in una parte delle cellule dell’organismo (mosaicismo somatico) e non sono quindi ereditarie né diffuse in tutto il corpo. Questa scoperta risolve un’importante ambiguità nell’interpretazione dei dati genetici rendendo più affidabile l’interpretazione dei database genetici utilizzati in tutto il mondo per stabilire se una variante sia davvero responsabile di una malattia
